编辑丨ScienceAI

在药物研发和材料科学领域，设计具有特定性质的分子是一项关键但耗时的任务。传统方法依赖大量实验试错，而生成式 AI 模型的出现为这一领域带来曙光。

然而，现有方法面临两大瓶颈：一是多数生成模型仅能处理连续型数据（如图像像素），难以应对分子设计中离散的原子类型与连续坐标共存的多模态数据；二是针对特定性质的定向生成通常需要额外训练模型，成本高昂。

近日，来自北京大学、卡耐基梅隆大学、斯坦福大学等机构的研究团队提出 TFG-Flow 框架，在无需额外训练的条件下，成功实现了多模态数据的定向分子生成。该方法在量子属性匹配、结构相似性优化、药物分子设计等任务中展现出显著优势，相关论文已被 ICLR 2025 接收。

突破多模态引导的核心挑战

分子可被视为由离散的原子类型（如碳、氧、氮）和连续的3D坐标构成的多模态数据。现有生成模型在引导这类数据时面临两大难题：

1.维度灾难：离散变量的组合空间随原子数量呈指数增长，传统方法计算代价高昂

2.几何不变性：由连续变量刻画的分子的 3D 结构需满足旋转、平移不变性，普通梯度引导会破坏这一特性

TFG-Flow 通过创新性的双路径设计攻克了这些难题（图 1）：

• 离散变量：采用蒙特卡洛重要性采样，将计算复杂度从指数级降至对数级
• 连续变量：引入旋转等变图神经网络（EGNN），确保坐标变换不影响分子性质

图 1：TFG-Flow 通过离散采样与连续梯度引导的双路径实现多模态生成

实验表现：全方位超越基线模型

研究团队在 QM9、GEOM-Drug 等分子数据集上进行了系统验证：

量子属性精准匹配

以极化率（α）、偶极矩（μ）等 6 种量子属性为目标，TFG-Flow 的平均绝对误差（MAE）相比当前最优的无训练（training-free）引导方法降低 20.3%。如表 1 所示，其性能甚至逼近需要专门训练的条件生成模型。

表 1：TFG-Flow 在量子属性任务中显著优于传统方法

结构相似性优化

当以特定分子子结构为引导目标时，TFG-Flow 将生成分子与目标结构的Tanimoto 相似度提升了 76.8%（QM9 数据集）和 22.4%（GEOM-Drug 数据集），展现出精准的结构控制能力。

药物分子设计实战

在 CrossDocked2020 数据集上，TFG-Flow 生成的分子与蛋白质靶点的结合能（Vina Score）达到-7.65，优于主流方法 Pocket2Mol（-7.23）和 TargetDiff（-7.32），且分子合成可行性（SA Score）保持合理水平。

技术亮点：高效且通用

TFG-Flow 的核心优势体现在两大技术创新：

理论保障下的高效采样

针对离散变量，研究团队提出基于重要性采样的近似方法（图 2）。理论分析表明，提出的估计方法具有相合性等优良性质，且相比传统方法能够指数级降低计算量。实验观察发现这一方法仅需 16 次采样即可高精度估计转移概率。

图 2：采样次数 K=16 时已能达到稳定性能

即插即用的预训练模型兼容

不同于需要从头训练的传统方法，TFG-Flow 可直接调用预训练分子模型（如UniMol）作为目标预测器。实验表明，使用 UniMol 时 TFG-Flow 的 MAE 进一步降低，与专业训练模型 EEGSDE 的差距显著缩小。得益于当前各类基座模型（foundation model）性能的增强，研究团队认为 TFG-Flow 在未来将有更强的潜力。

开启分子设计新范式

这项工作的价值不仅在于技术突破，更在于其方法论创新：

• 降低成本：无需针对每个新目标重新训练模型，计算资源消耗大大降低
• 拓展应用：框架可迁移至蛋白质设计、材料发现等需处理多模态数据的科学领域
• 促进协作：开源代码允许化学家直接引入领域知识定义目标函数

研究团队表示，未来将探索更大规模的基础模型与 TFG-Flow 的结合，进一步释放 AI 在科学发现中的潜力。正如审稿人评价：「这项工作为生成模型在科学计算中的应用树立了新标杆。」

附：本文作者

林昊苇是北京大学人工智能研究院二年级博士生，导师为梁一韬教授和马剑竹教授，研究方向为生成模型及其在 AI4Science科 学发现中的应用。担任 ICML、NeurIPS、ICLR、CVPR、ACL（ARR）等顶会审稿人，在 ICML、NeurIPS、ICML、Nature Communications、TPAMI 等顶会顶刊发表 14 篇论文。

黎善达是卡耐基梅隆大学机器学习系三年级的博士生，导师为 Yiming Yang 教授和 Ameet Talwalkar 教授。他通过理论与实证研究理解机器学习模型的规律与局限，为更有效地运用机器学习方法提供洞察。同时，他研究深度学习方法在数学推理、代码生成、微分方程求解、自然科学等领域的应用。

论文地址：https://arxiv.org/abs/2501.14216

代码开源：https://github.com/linhaowei1/TFG-Flow