(来源:氨基观察)
转自:氨基观察
©氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
CDH17靶点,从年初火到了年尾。
年初的AACR大会上,CDH17靶点堪称最瞩目的存在,近20个临床前分子集中亮相,呈现出“神仙打架”的竞争态势。
事实确实如此。根据OncologyPipeline数据,目前全球有超过30个CDH17相关分子处于开发阶段——不仅ADC、多抗、CAR-T等主流技术路线悉数入局,后续跟进的企业还在推陈出新,试图开发“改善型”分子,领域内卷程度已达到新高度。
而BD交易则为该领域再添一把火。
10月17日,翰森制药宣布与罗氏达成合作协议:罗氏将获得CDH17 ADC药物HS-20110在中国地区以外的全球权益。作为对价,罗氏需支付8000万美元首付款,以及最高14.5亿美元的里程碑付款。
对于一款尚处于I期临床阶段的分子而言,这样的首付款规模已算可观。
从当前热度来看,CDH17领域的BD交易或许才刚刚开始。那么,CDH17能否像“Claudin18.2”一样,成就一批企业呢?
/ 01 /
相似的成药逻辑
CDH17被视为下一个Claudin18.2。
CDH17是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。目前研究发现,其在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达。
虽然一些研究表明,CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关,但一个尴尬的现实是:CDH17与肿瘤相关作用机制,目前尚未完全阐明。
这也导致,过去医学界对CDH17靶点的研发,一直是不温不火。至少在2022年之前,它仍属于极为冷门的靶点。直到这几年,CDH17才意外走红。
至于近年来CDH17流行的原因,看起来与明星靶点Claudin18.2类似,外界将其视为一个理想的成药靶点。
几乎所有药企在研发CDH17相关分子时都提到了同一个观点:
在正常组织中,CDH17高度局限于侧膜,隐藏在难以接近的肠道紧密连接处。相比之下,在50%-90%的胃肠道癌症中,CDH17过表达且重新分布,导致其暴露于癌细胞表面,因此变得更容易被抗体药物靶向。
上述差异,使得CDH17成为基于抗体治疗的有前途的靶点。例如,ADC药物可以凭借“精准导弹”的优势,对肿瘤细胞实现精准打击。
正是在这种情况下,CDH17吸引了诸多企业入局,并且还卷出了新高度。
/ 02 /
卷出了新高度
CDH17靶点研发的卷,不仅在于研发分子的数量多,更在于多个维度。
最直接的感受是,药企的想法极为多样,从ADC到双抗再到CAR-T,呈现出饱和式研发状态。在AACR大会上公布的近20个分子中,最热门的是ADC路线,紧随其后的是双抗和CAR-T。
同一家企业可能带来不止一个研发方向。例如,在今年的AACR大会上,维立志博和拓创生物分别提出了两种针对CDH17的不同模式。
维立志博带来了ADC药物LBL-054和TCE分子LBL-054-CD3。
拓创生物则带来了ADC药物TAVO307A和γ-δ T细胞接合器TAVO307B。
当然,不同企业之间的研发思路也各不相同。例如,LBL-054和TAVO307A虽然都是ADC药物,但搭载的毒素不同;TAVO307B则使用pan-γδTCR,据称比主流的基于CD3的T细胞接合器更不容易引发细胞因子风暴。
这也体现了一点:虽然大家都在同一起跑线上,但竞争早已开始。这种竞争不仅局限于CDH17靶点,还可能包括与其他药物的对垒。
信达生物则瞄准了三抗,其在AACR大会上亮相的IBI3019是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特异性抗体,用于结直肠癌治疗。
该分子的核心思路是通过靶向肿瘤高表达的CDH17来增强肿瘤特异性EGFR抑制作用,同时减少在EGFR疗法中常见的皮肤毒性。
并且,IBI3019已经开始对标目前主流的EGFR抗体药物。根据公司描述,IBI3019在体内外实验中都显示出比Cetuximab(EGFR单抗)和Amivantamab(EGFR/c-Met双抗)更强的抗肿瘤效果。这或许也是充分考虑了未来如果IBI3019能够成药,将与EGFR抗体药物的正面交锋。
显然,随着低垂的创新果实被采摘殆尽,竞争日益激烈,创新药企之间的较量也愈发前置。这也使得,如CDH17般仍处于极早期的靶点,药企也不得不花费更多心思,让整个市场变得更卷、更热闹。
/ 03 /
上岸还需努力
当然,卷归卷,CDH17靶点上岸仍需努力。
逻辑在于,CDH17靶点成药逻辑看似清晰,但并没有充分的人体数据验证。即便是进度最为领先的TRAILR2/CDH17双抗BI-905711,也仅公布了1a期临床数据,安全性相对良好,但活性数据并不亮眼。
因此,该领域能否成药,还有待验证。再进一步讲,即便能够成药,药企可能仍需要做出更多努力,CDH17靶点注定会是优中选优。
目前,入局CDH17靶点研发的,主要是中国药企。在今年的AACR大会上,亮相的除了上文提到的拓创生物、维立志博、信达生物,还包括华东医药、先声药业等药企,占比超过80%。
这得益于工程师红利,但同时,也因为中国药企的脑洞越来越大。中国创新药企已经跳出“做题家”的范畴,成为全球创新药的搅局者。鉴于中国药企的效率,该领域的迭代或许会超出想象。
因此,这也意味着,会有一批CDH17分子,还没走向全球,可能就被淘汰了。