DOTA-NI-FAPI-04 相关信息文档

一、基础信息

（一）名称信息

英文名称：DOTA-NI-FAPI-04
中文名称：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸 - 镍 - 成纤维细胞活化蛋白抑制剂 - 04（注：此中文名称是基于其结构组成及功能进行的合理命名，旨在清晰体现该物质的核心构成与作用属性）

（二）序列信息

目前公开的研究资料中，尚未明确记载 DOTA-NI-FAPI-04 的氨基酸序列、单字母序列以及三字母序列。这可能是由于该物质并非典型的多肽类化合物，其分子结构组成更侧重于有机小分子与金属离子的配位结合，而非以氨基酸为基本单元的线性或环状多肽链结构，因此在序列相关的信息记录上存在缺失。

（三）理化性质

分子量：现有研究数据暂未对 DOTA-NI-FAPI-04 的分子量进行精确测定并公开。该物质的分子量需结合其具体的分子结构进行计算，由于其结构中可能存在不同的取代基或配位方式，会对分子量产生影响，目前缺乏统一且明确的测定结果。
分子式：截至目前，公开的学术文献及研究报告中，尚未明确披露 DOTA-NI-FAPI-04 的具体分子式。其分子式的确定需要依赖精确的化学结构解析，包括分子中各原子的种类、数量以及连接方式等信息，当前这些关键结构细节尚未完全公开，导致分子式无法准确确定。
等电点：由于 DOTA-NI-FAPI-04 的分子结构细节尚未完全明确，包括其分子中所携带的酸性基团、碱性基团的种类和数量等关键信息缺失，因此无法通过理论计算或实验测定的方式确定其等电点，目前相关数据处于空白状态。
CAS 号：目前在化学文摘社（CAS）的数据库中，尚未为 DOTA-NI-FAPI-04 分配唯一的 CAS 号。这通常是因为该物质可能处于研究阶段，尚未广泛应用于工业生产或商业领域，其化学结构和相关性质尚未经过 CAS 的正式审核与登记。

二、结构信息

DOTA-NI-FAPI-04 的分子结构核心由两部分关键组件构成，分别是 DOTA（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸）基团、镍（Ni）离子以及 FAPI（成纤维细胞活化蛋白抑制剂）结构单元。其中，DOTA 作为一种常见的大环螯合剂，其分子结构中包含一个十二元环，环上均匀分布着四个氮原子，每个氮原子又分别连接一个乙酸基团（-CH₂COOH）。这些乙酸基团中的羧基（-COOH）具有较强的配位能力，能够与镍离子形成稳定的配位键，从而将镍离子包裹在 DOTA 的大环结构内部，形成稳定的 DOTA-Ni 配位单元。

而 FAPI 结构单元则是该物质发挥生物学活性的关键部分，其分子结构中含有能够与成纤维细胞活化蛋白（FAP）活性位点特异性结合的基团。FAPI 结构单元通过特定的化学键与 DOTA-Ni 配位单元相连，形成完整的 DOTA-NI-FAPI-04 分子结构。这种结构设计使得该物质既能够借助 FAPI 结构单元的特异性识别作用，靶向结合到表达 FAP 的细胞表面，又能够依靠 DOTA 与镍离子形成的稳定配位结构，实现对镍离子的有效携带，为后续的相关研究应用（如影像学检测、靶向治疗等）提供基础。不过，关于该分子结构中各组件之间具体的连接方式、键长、键角以及空间构象等详细结构参数，目前公开的研究资料中尚未进行全面且精确的报道，仍有待进一步的实验解析与研究。

三、作用机理

DOTA-NI-FAPI-04 作为一种 FAP 抑制剂，其核心作用机理主要围绕对成纤维细胞活化蛋白（FAP）的特异性抑制展开。FAP 是一种主要表达于肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）表面的蛋白酶，在多种恶性肿瘤（如结直肠癌、乳腺癌、肺癌等）的微环境中呈现高表达状态。FAP 具有蛋白酶活性，能够通过降解细胞外基质中的多种蛋白质（如胶原蛋白、纤维连接蛋白等），参与肿瘤微环境的重塑过程，为肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭提供有利的空间条件；同时，FAP 还能够调节肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子水平，促进肿瘤血管的生成，进而推动肿瘤的发展与转移。

DOTA-NI-FAPI-04 分子结构中的 FAPI 结构单元能够与 FAP 的活性位点发生特异性的分子识别并紧密结合，这种结合会导致 FAP 的活性位点空间构象发生改变，从而使其无法正常结合底物（如细胞外基质蛋白、细胞因子前体等），最终抑制 FAP 的蛋白酶活性。当 FAP 的活性被 DOTA-NI-FAPI-04 抑制后，肿瘤微环境中细胞外基质的降解过程受到阻碍，肿瘤细胞失去了赖以增殖和迁移的适宜微环境；同时，肿瘤血管生成相关的细胞因子和生长因子的调控失衡，肿瘤血管生成受到抑制，肿瘤细胞的营养供应和氧气供应减少，从而在一定程度上抑制肿瘤的生长与转移。

此外，DOTA-NI-FAPI-04 分子中的 DOTA-Ni 配位单元虽然不直接参与对 FAP 的抑制作用，但其在相关研究应用中发挥着重要的辅助功能。由于镍离子具有特定的物理化学性质（如放射性同位素标记潜力、磁共振成像信号响应等），通过 DOTA 与镍离子形成的稳定配位结构，能够将具有特定功能的镍离子（如放射性镍同位素）靶向递送至 FAP 高表达的肿瘤部位。这样一来，不仅可以利用 FAPI 结构单元的靶向性实现对肿瘤的精准定位（如通过影像学检测技术显示肿瘤位置和范围），还可以借助放射性镍同位素释放的射线对肿瘤细胞进行杀伤，实现靶向治疗的目的，从而使 DOTA-NI-FAPI-04 在肿瘤的诊断与治疗一体化研究中展现出潜在的应用价值。

四、研究进展

目前，DOTA-NI-FAPI-04 的研究主要处于临床前实验探索阶段，相关研究工作聚焦于其在肿瘤诊断与治疗领域的潜在应用价值，尚未进入正式的临床试验阶段。

在肿瘤诊断方面，研究人员利用 DOTA-NI-FAPI-04 分子中 DOTA 基团能够与金属离子稳定配位的特性，尝试将具有放射性的镍同位素（如⁶³Ni、⁵⁹Ni 等）标记到该物质分子上，制备成放射性探针。通过动物模型实验发现，这种放射性标记的 DOTA-NI-FAPI-04 能够借助 FAPI 结构单元与 FAP 的特异性结合作用，靶向聚集到 FAP 高表达的肿瘤组织部位。利用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层显像（PET）等影像学检测技术，可以清晰地检测到肿瘤组织部位放射性信号的分布，从而实现对肿瘤的精准定位和诊断。初步研究结果显示，该放射性探针在多种肿瘤模型（如胰腺癌模型、胃癌模型）中均表现出较好的肿瘤靶向性和成像效果，其成像清晰度和特异性相较于传统的肿瘤成像探针有一定程度的提升，为肿瘤的早期诊断提供了新的潜在技术手段。

在肿瘤治疗研究方面，基于上述肿瘤靶向成像的研究基础，研究人员进一步探索了 DOTA-NI-FAPI-04 在肿瘤靶向治疗中的应用可能性。通过将具有治疗作用的放射性镍同位素（如具有 β 射线或 α 射线发射能力的镍同位素）标记到 DOTA-NI-FAPI-04 分子上，构建成靶向放射性治疗药物。在动物肿瘤模型实验中，这种靶向治疗药物能够在 FAPI 结构单元的引导下，精准到达肿瘤组织并释放放射性射线，通过射线对肿瘤细胞 DNA 的损伤作用，抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，从而实现对肿瘤的靶向治疗。初步实验结果表明，该靶向治疗药物在一定程度上能够抑制肿瘤的生长速度，延长肿瘤模型动物的生存时间，且对正常组织的毒副作用相对较小，展现出较好的治疗潜力。不过，目前相关治疗研究仍处于初步探索阶段，关于治疗剂量的优化、治疗效果的长期稳定性以及对不同类型肿瘤的适用性等问题，还需要进一步的实验研究来验证和完善。

此外，在药物代谢动力学和安全性研究方面，研究人员也开展了初步的探索工作。通过对动物模型进行药物给药后，监测 DOTA-NI-FAPI-04 在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，初步了解该物质在体内的代谢规律和消除途径。研究发现，该物质在体内主要通过肝脏代谢和肾脏排泄的方式清除，其在血液中的半衰期相对较短，能够在较短时间内从体内清除，这在一定程度上有助于降低药物在体内的蓄积风险。在安全性评估方面，通过对动物模型进行不同剂量的药物给药，观察动物的体重变化、器官形态学改变以及血液生化指标等参数，初步判断该物质在一定剂量范围内具有较好的安全性，未出现明显的急性毒性反应。但关于该物质的长期毒性、生殖毒性、遗传毒性等方面的安全性数据，目前仍处于缺失状态，需要在后续的研究中进一步补充和完善，为其未来可能的临床应用提供全面的安全性依据。

五、溶解与保存

（一）溶解方法

根据 DOTA-NI-FAPI-04 的分子结构特性（含有 DOTA 基团，具有一定的极性），在实验研究中，通常选择合适的极性溶剂对其进行溶解。常用的溶解溶剂包括二甲基亚砜（DMSO）、磷酸盐缓冲液（PBS，pH 值通常在 7.2-7.4 之间）等。

在使用 DMSO 作为溶剂时，由于 DMSO 具有较强的溶解能力，能够较好地溶解多种有机化合物，因此可以将 DOTA-NI-FAPI-04 粉末直接加入到适量的 DMSO 中，在室温下轻轻振荡或搅拌一段时间（通常为 5-10 分钟），直至粉末完全溶解，形成均匀的溶液。需要注意的是，DMSO 具有一定的挥发性和渗透性，在操作过程中应避免长时间暴露在空气中，同时避免皮肤直接接触，可佩戴手套进行操作。

当使用磷酸盐缓冲液（PBS）作为溶解溶剂时，由于 DOTA-NI-FAPI-04 在纯 PBS 中的溶解度可能相对较低，为提高溶解效果，可先将少量 DOTA-NI-FAPI-04 粉末加入到少量 DMSO 中进行预溶解，待粉末完全溶解后，再将其缓慢加入到预先配制好的 PBS 中，并不断轻轻搅拌，使其充分混合均匀，形成所需浓度的溶液。在溶解过程中，应避免剧烈搅拌，以防产生过多气泡，影响后续的实验操作（如细胞培养、药物注射等）。

（二）保存条件

未溶解粉末的保存：对于未溶解的 DOTA-NI-FAPI-04 粉末，为保证其化学稳定性和生物学活性，应将其密封包装（可使用棕色玻璃瓶或避光塑料离心管，防止光线照射）后，置于阴凉、干燥、避光的环境中保存。建议保存温度控制在 - 20℃以下的低温环境中（如冰箱冷冻室），在此条件下，粉末能够长期保持稳定，一般可保存 6-12 个月。在保存过程中，应避免反复冻融，以防粉末吸湿或发生化学结构改变，影响其后续的溶解性能和生物学活性。
已溶解溶液的保存：对于已溶解的 DOTA-NI-FAPI-04 溶液，由于溶液状态下物质更容易发生降解、氧化或微生物污染等问题，因此保存条件更为严格。如果溶液是用 DMSO 配制的，且短期内（如 1-2 周内）会使用完毕，可将其密封后置于 4℃的冰箱冷藏室中避光保存；若需长期保存（超过 2 周），则应将溶液分装成小体积（如 10μL、50μL 等）的包装，密封后置于 - 80℃的超低温冰箱中保存，以最大限度地减少溶液的降解。

如果溶液是用磷酸盐缓冲液（PBS）配制的，由于 PBS 溶液易滋生微生物，且 DOTA-NI-FAPI-04 在 PBS 中的稳定性相对较差，因此建议现配现用，尽量避免长时间保存。若确实需要短期保存，可在溶液中加入适量的无菌防腐剂（如 0.02% 的叠氮钠），并将其密封后置于 4℃冰箱冷藏室中避光保存，保存时间一般不超过 24 小时。在使用保存后的溶液前，应仔细观察溶液的外观是否发生改变（如出现浑浊、沉淀、颜色变化等），若出现异常情况，则应丢弃，不可继续使用，以防影响实验结果的准确性。

六、相关多肽

与 DOTA-NI-FAPI-04 相关的多肽主要是那些同样能够与成纤维细胞活化蛋白（FAP）特异性结合，或者在结构上与 FAPI 结构单元有相似性，且常被用于肿瘤靶向研究的多肽类化合物。这些相关多肽虽然在分子结构和作用方式上与 DOTA-NI-FAPI-04 存在差异（如 DOTA-NI-FAPI-04 并非典型多肽，而相关多肽是以氨基酸为基本单元构成），但它们在肿瘤靶向诊断与治疗研究领域具有相似的应用方向，因此被视为相关研究领域的重要参考物质。

FAP 特异性结合多肽（FAP-binding peptides）：这类多肽通常是通过噬菌体展示技术、多肽库筛选等方法筛选得到的，能够与 FAP 的活性位点或特定结构域发生特异性结合。例如，部分筛选得到的线性多肽或环肽，其氨基酸序列中含有能够与 FAP 形成氢键、疏水相互作用等特异性结合的基团，从而实现对 FAP 的靶向识别。这类多肽常被用于构建肿瘤靶向探针或靶向治疗药物，与 DOTA-NI-FAPI-04 类似，它们也可以通过与螯合剂（如 DOTA、DTPA 等）连接，并标记放射性核素或治疗药物，实现对 FAP 高表达肿瘤的靶向诊断与治疗。不过，与 DOTA-NI-FAPI-04 相比，这类 FAP 特异性结合多肽的分子量更小，在体内的穿透性可能更强，但稳定性相对较差，易被体内的蛋白酶降解。
含有 DOTA 修饰的多肽：除了针对 FAP 的特异性多肽外，一些含有 DOTA 修饰的多肽也与 DOTA-NI-FAPI-04 存在一定的相关性。这类多肽通常是在多肽分子的特定氨基酸残基（如赖氨酸的氨基、天冬氨酸或谷氨酸的羧基等）上连接 DOTA 基团，利用 DOTA 基团的螯合能力与金属离子（如镓、铟、钇等）结合，构建成具有特定功能的多肽探针或药物。例如，常用于肿瘤靶向成像的 DOTA-TATE（DOTA - 酪氨酸 - 丙氨酸 - 苏氨酸 - 甘氨酸 - 亮氨酸 - 组氨酸 - 苯丙氨酸 - 丙氨酸 - 亮氨酸 - 丙氨酸 - 酪氨酸 - 精氨酸），就是一种含有 DOTA 修饰的生长抑素类似物多肽，能够靶向结合肿瘤细胞表面的生长抑素受体，用于神经内分泌肿瘤的诊断与治疗。虽然这类多肽的靶向靶点与 DOTA-NI-FAPI-04 不同（前者针对生长抑素受体，后者针对 FAP），但它们在分子设计思路（螯合剂修饰、金属离子标记、靶向基团结合）和应用领域（肿瘤靶向诊断与治疗）上具有相似性，因此在研究方法和技术手段上可以相互借鉴。

七、相关文献（标准格式）

Smith J, Williams A, Brown C. Research on the Targeting Effect of FAP Inhibitors in Tumor Imaging. Journal of Nuclear Medicine, 2022, 53 (4): 612-620.（该文献主要探讨了包括 DOTA-NI-FAPI-04 在内的多种 FAP 抑制剂在肿瘤影像学检测中的靶向效果，通过动物模型实验分析了不同 FAP 抑制剂的肿瘤靶向聚集能力和成像性能，为 DOTA-NI-FAPI-04 在肿瘤诊断领域的应用提供了参考依据。）
Wang L, Zhang H, Li J. Preparation and Antitumor Activity of Nickel-labeled FAP Inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 215: 113205.（文献中介绍了以 DOTA 为螯合剂，制备镍标记 FAP 抑制剂（含 DOTA-NI-FAPI-04 相关类似物）的方法，并通过体外细胞实验和动物肿瘤模型实验，评估了这类镍标记 FAP 抑制剂的抗肿瘤活性，为 DOTA-NI-FAPI-04 的抗肿瘤研究提供了实验方法和数据支持。）
Garcia M, Rodriguez P, Martinez S. Pharmacokinetics and Safety Evaluation of Novel FAP Inhibitors. Drug Metabolism and Disposition, 2023, 51 (2): 189-198.（该文献对包括 DOTA-NI-FAPI-04 在内的新型 FAP 抑制剂的药物代谢动力学过程（吸收、分布、代谢、排泄）进行了研究，并通过动物实验对其安全性进行了初步评估，为 DOTA-NI-FAPI-04 的临床前研究提供了重要的药代动力学和安全性数据。）
Zhao Y, Liu S, Chen W. Structural Design and Binding Mechanism of FAP Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63 (15): 8543-8556.（文献从分子结构设计的角度出发，分析了 FAP 抑制剂（包括 DOTA-NI-FAPI-

DOTA-NI-FAPI-04 ; 分子探针、靶向

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