转自：中国科学报

“在生物医药领域，不论是靶点发现还是后续的药物发展阶段，包括人工智能（AI）在内，计算生物学在其中起到的推动作用是无庸置疑的。”中国科学院上海分院副院长、中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）原创新药研究全国重点实验室（以下简称全重实验室）主任高召兵告诉《中国科学报》。

在医药行业，AI算法可提升药物筛选的多样性、有效性和效率，让更多的原创新药在计算生物学的辅助下诞生。近年来，各国高度重视计算生物学的发展，尝试利用计算生物学的方法和技术破解生物医药行业的难题。

各类权威的国际大赛，则为优秀的算法和工具提供了展示的舞台。今年获诺贝尔化学奖的AlphaFold，正是在2018年的第13届国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）中一举成名。

2024浦江创新论坛期间，2023上海国际计算生物学创新大赛——药物筛选AI算法“凌越”挑战赛正式落下帷幕。

大赛共历时9个多月，坚持“以赛选人、以赛选项”，共有1329人（342支团队）报名参赛，86支团队入围初赛，1023个分子开展湿实验测试。经过层层选拔和激烈角逐，5支团队入围决赛，最终评选出一等奖1名、二等奖2名、三等奖2名。其中，一等奖获得者为来自上海科技大学的GeminiMol团队。

“大赛中涌现了一批有创新思想、颠覆性思维的团队，他们提出了一系列具有创造性的技术路线。”高召兵表示。

高召兵（左三）、李叙潼（右一）在浦江创新论坛现场。

担起使命，以“凌越”计划推动原创新药研发

本次大赛也是上海药物所全重实验室“凌越”计划的一部分。

全重实验室是中国科学院首批批准建设的重点实验室之一，并于2023年3月15日获科技部批准建设。全重实验室以“出原创候选新药”为目标，围绕原创技术与方法研究、原创靶标发现与确证和原创候选新药研发三大研究方向，致力于发展原创新技术与新方法、提高药物靶标发现到确证效率，从而解决“药物原创靶标匮乏和靶标确证效率低导致原创新药创制难”的瓶颈问题，推动原创候选新药研发。

全重实验室。

在完成重组之初，全重实验室就启动了名为“凌越”的一揽子项目。

高召兵解释：“凌越有凌渡和飞越的意思，展现了我们推动新药原始创新的决心。”经过内部讨论后，全重实验室首先部署了3类以“凌越”冠名的科研项目，包括聚焦从“0”到“1”的“凌越·天梯”，鼓励协同创新的“凌越·领航”，以及探索建制化创新的“凌越·奇点”。

与这3个计划对应的，是全重实验室有不同于一般科研单位的组织架构和考核机制。“比如，我们参考现代医药公司的研发模式，为重大项目设立了专门的项目经理，由他们对项目进行协调、保障和监督进展。”高召兵举例。

同时，全重实验室也肩负着另一项使命——推动包括AI制药在内的计算生物学发展，而计算生物学大赛正是一个很好的切入口。

“现阶段，生物医药已发展为一个高度交叉融合的学科。我们也关注到，有很多团队和研究机构，也开始考虑将原有的科研基础同新药研发相结合，大赛给了他们一个切入的机会。”高召兵指出，“我们综合考虑了赛题的难度，确保原本并不从事药物研发，甚至不从事生物学的AI和算法团队也能参赛，进而踏入新药研发的领域中。”

聚焦离子通道，让有潜力的AI算法冒出来

上海市科委在2023年5月印发了《上海市计算生物学创新发展行动计划（2023-2025年）》，旨在推动计算生物学发展，并赋能解决关键科学研究问题、药物研发和重大疾病防诊治难题。

在此背景下，上海市科委也在尝试用比赛的形式，衔接基础研究和产业发展，构建人才和项目蓄水池，提升上海计算生物学国内外影响力。

上海药物所和上海市科委一拍即合，2023上海国际计算生物学创新大赛——药物筛选AI算法“凌越”挑战赛应运而生。

大赛的题目锚定为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体这一蛋白靶标。NMDA 受体与多种疾病相关，如脑卒中、抑郁症、癫痫、阿尔兹海默症、疼痛等，是神经系统疾病最热门的药物开发靶点之一。

作为大赛出题人之一，高召兵介绍，GluN1/GluN3A是NMDA 受体亚型之一，近些年才被克隆，出题时，GluN1/GluN3A晶体结构尚未解析，功能也几乎未知。尽管当时已经报道了一些靶向GluN1/GluN3A的小分子，但选择性都不太好。

“我们希望题目既足够有挑战性，能够激发创新思维，又能确保可执行性，即平衡赛题的科学难度与可操作性。”大赛主要负责人之一、上海药物所副研究员李叙潼补充，“以亚型选择性评分标准的设定为例，我们组织了多次专家讨论，反复调整方案，以期通过合理的权重分配，引导选手寻找活性和选择性兼具的分子。”

参赛选手们需要采用AI计算的方法，基于NMDA受体家族已知的蛋白序列、结构及活性分子信息，发现潜在的、特异性作用于GluN1/GluN3A 受体的高活性分子。在此基础上，由上海药物所的实验人员对这些潜在的分子进行湿实验验证，从而为后续的药物研发奠定重要基础。

可以说，这个题目给了参赛选手们非常大的“解题”空间，他们可以尝试不同的技术路线去找寻目标分子。在大赛过程中，也确实有多个表现稳健的AI 算法崭露头角。

“比如GeminiMol团队，他们基于最直接的配体相似性假设，采用了基于分子间构象空间相似性的对比学习算法，避开了直接考虑蛋白结构、口袋、动态等棘手问题可能造成的误差累积。”李叙潼表示，“这也给我们的科研工作提供了启发，对于一些不确定性高的问题，可能要考虑对非常复杂的流程做减法，避免引入偏差。”

创新赛制，引入湿实验验证

“我们希望提供一个公开公正的比赛平台，发掘真正有效的算法和工具，提升AI在药物筛选中的实用性。”李叙潼介绍，“同时也期待国内比赛能与国际接轨，为上海及全球的计算生物学发展搭建国际化的交流与合作平台。”

值得一提的是，为了进一步推动计算生物学前沿应用，鼓励更多有创意、有想法的团队参与本次活动，大赛在赛制上做了系列创新。

不同于大多数比赛，本次大赛将计算机算法（“干”）和实验验证（“湿”）相结合，赛制设计则模拟了新药研发的实际流程，同时知识产权归属参赛者所有。此外，参赛的选手无需支付任何额外的费用，由大赛主办方购买小分子化合物，并为选手提供算力资源。

其中，湿实验验证是本次大赛最大的特色。

早在2011年，上海药物所就建立了离子通道平台，迄今已发展为国内系统最完备、综合能力最高的离子通道药物研发平台，使得我们国内的科研机构第一次具备了从源头开展离子通道药物研发的能力。多年间，平台逐渐组建起一支专业水平过硬、人员结构稳定的团队，为领域内的新药研发和科学研究提供了高质量的服务。

上海药物研究所离子通道研究平台承担本次大赛湿实验验证。

基于这个平台，上海药物所的实验人员全权负责大赛的湿实验验证工作。他们从1023个入围初赛的分子中，首先利用高通量荧光筛选，取排名前100的分子，再采用研究离子通道的“金标准”手动膜片钳技术进一步筛选，根据实验结果评选出10个进入复审的团队。

实验员利用手动膜片钳对参赛分子进行活性评价。

“膜片钳技术的实验要求非常高，一位经验丰富的实验员，一天只能完成几个小分子的活性检测，如果需要进行多浓度检测，以得到剂量—效应计量效应曲线，一天最多只能完成一个小分子。”高召兵表示，“为了尽可能地给参赛选手机会，我们主动扩大了化合物检测的范围。同时也做了额外的复测工作，以确保结果的准确性。上海药物所离子通道平台投入了大量的精兵强将，很多同事也是在加班加点做实验，保证大赛能够按时推进。”

以赛会友，期待更多颠覆性的算法

早在20世纪80年代，中国科学院院士陈凯先就关注到计算机辅助药物设计的巨大潜力，并着手在上海药物所搭建计算生物学的平台，开展基于结构的虚拟筛选等研究。

发展至今，基于AI的新药研发已成为上海药物所的优势项目之一，同时也是全重实验室的重要方向之一。

“计算生物学呈现突飞猛进的发展态势，我们永远无法预估明年会出现哪些新技术。”高召兵说道，“本次的大赛起到了一个‘以赛会友、以武会友’的作用，为大家提供了一个交流的平台。参赛选手们在‘擂台’上‘比武’的过程中，也展现了他们的‘独门绝技’，我相信对于从事AI制药的人们都会起到启发作用。”

值得一提的是，上海药物所的团队在过去参加过很多国际性的计算生物学大赛，取得了非常好的成绩，但此次的大赛中，并未发现他们的身影。

“既然我们参与搭建了这个舞台，还是希望让我们的同行以及跨学科的朋友们来跳舞，而不是自己去跳。”高召兵谈到，“后续如果有其他由上海药物所主办的大赛，我们也希望设计一个更为合理的回避方法，让未参与大赛组织的药物所团队能够有参与比赛的机会。”

对于后续的赛事设置，全重实验室的团队也已经有了初步的想法。尽管上海药物所将不再是下一年度上海国际计算生物学创新大赛的主办方，但“凌越”药物研发计算生物学大赛仍计划继续开展下去。

他期待，后续的每一届比赛都能较上一届有所突破，规模有所壮大，待6~8年后，赛题的范围涵盖生物医药从基础研究到临床的全流程，赛事则成长为能够和国际知名的比赛相比肩的专注于药物研发的全球性计算生物学大赛。

对此，高召兵非常有信心：“中国的生物医药已成长为全球重要的力量，无论是科研人员的数量和学术水平，还是计算生物学和AI的研发实力，都走在了国际前列。同时国家对生物医药非常重视，在政府的支持和鼓励下，我们国家完全有能力举办世界级的药物研发方面的计算生物学赛事。”